A lipidháztartást meghatározó génpolimorfizmusok vizsgálata a magyar lakosságot és az észak-kelet magyarországi roma lakosságot reprezentáló DNS mintákban
Thesis supervisor: Róza Ádány
Location of studies (in Hungarian): DE NK Megelőző Orvostani Intézet Abbreviation of location of studies: DE NK
Description of the research topic:
A magyar lakosság halálozási, megbetegedési, rokkantsági mutatói oly mértékben kedvezőtlenek, hogy az a magyar munkaerő versenyképességét, így az ország gazdasági fejlődését hátrányosan befolyásolja. A leggyakoribb halálokok közé tartoznak a szív- és érrendszeri betegségek
Széles körben elfogadott nézet szerint a kardiovaszkuláris betegségek patogenezisére az ún. multifaktoriális eredet jellemző. E szerint több gén egyenként kicsi, de együttesen additív hatása alakítja ki a betegségre való fogékonyságot és ezt módosítják környezeti tényezők, továbbá egyéb gén-gén, gén-környezeti interakciók.
A kardiovaszkultáis betegségek egyik legfontosabb kockázati tényezői a közé tartozik a lipidhomeosztázisban bekövetkező változások. A diszlipidémiákban részben genetikai, részben környezeti tényezők hatására alakulhatnak ki.
A lipidek a vérben csak speciális struktúrák, az ún. lipoproteinek segítségével szállíthatók. A hidrofób lipidek egy hidrofil burokba csomagolva és ezáltal a plazma vizes közegétől elzártan találhatók meg. Ilyen közismert lipoproteinek a HDL, LDL, VLDL, Kilomikron. A táplálékkal elfogyasztott zsírokat a bélből a kilomikron szállítja el. A lipideket a májból a VLDL közvetíti a zsírszövetbe. A VLDL fele fokozatosan LDL-lé alakul, amely lehetővé teszi a koleszterin sejtekbe juttatását. A reverz koleszterintranszpot legfontosabb szereplője a HDL, amely a máj felé szállítja a koleszterint. Jelentősen hozzájárul a koleszterin májba jutásához és átalakulásához epesavvá. Negatív összefüggést találtak a vér HDL szintje és az arteriosclerosis kialakulása között. A vér HDL szintje 40 - 60 %-os arányban genetikailag meghatározott.
A genetikai fogékonyság meghatározása kapcsán napjainkban általánosan elfogadott koncepció, hogy nem egyedi génváltozatok, hanem azok halmozott előfordulása, társulása, együttes érvényre jutása határozza meg a betegség kialakulására való hajlamot, s ezek együttes fennállásának kimutatása, azaz a hajlamosító genomikai profil igazolása, bírhat csak prediktív értékkel.
A munkacsoport a korábbi vizsgálataink eredményeire építve tervezzük az alábbiak megvalósítását:
a) A diszlipidémiákkal szembeni fogékonyságért felelős gén-polimorfizmusok (single nucleotid polymorphism - SNP) előfordulási frekvenciájának és prediktív értékének meghatározása a magyar referencia populációban és diszlipidémiás betegcsoportban „high-throughput” rendszerben.
b) A magas prediktív értékű SNP-k alapján az egyéni fogékonyság becslésére alkalmas genetikai kockázati tényezőket és életmódbeli/magatartásbeli rizikótényezőket egyaránt tartalmazó kockázati panel kialakítása. A fenti vizsgálatok eredményeire alapozva a magyar népesség körében az egyes génvariánsok súlyának becslését, s ennek mérlegelésével a célzott fenotípus-prevenció lehetőségeinek meghatározását.
c) A közelmúltban zárult, a roma lakosság egészségproblémáinak feltérképezésére kivitelezett, ETT projekt keretében kialakításra került egy az észak-kelet-magyarországi roma populációra reprezentatív DNS mintabank is, mely összesen 752 mintát tartalmaz. Így lehetővé válik a magyar és a roma lakosság között esetlegesen fennálló genetikai fogékonyságbeli különbség kimutatása.
A fenti célokat az alábbi lépéseken keresztül igyekszünk megvalósítani:
1. A vizsgálatba bevonni kívánt génváltozatok azonosítása és rangsorolása
A releváns hazai és nemzetközi szakirodalom (PubMed) strukturált elemzésével és az elérhető adatbázisok (pl. HuGeNavigator, Ensemble, Phenotype-Genotype integrator, NHGR GWAS catalog) áttekintésével meghatározható azon génváltozatok köre, melyek a genetikai fogékonyságért a magyar populációban is felelősek lehetnek. Bioinformatikai eszközök segítségével (pl. Endeavour, GeneSeeker, GeneProspector) pedig lehetővé válik a SNP-k priorizálása – így feltehetően a pathomechanizmusban leginkább involvált módosulatok beazonosítása.
2. A fogékonyságért felelős génpolimorfizmusok vizsgálata „high-throughput” rendszerben
• A kiválasztott SNP-k általános gyakoriságának becslésére a magyar lakosságot kor, nem és geográfiai eloszlás szempontjából reprezentáló, valamint az észak-kelet-magyarországi roma lakosságra kor és nem szerinti eloszlás szempontjából reprezentatív referencia populációk mintáin kerül sor ún. SNP chip segítségével, Sequenom mass-array módszerrel. Ezzel a rendszerrel szimultán akár több száz SNP vizsgálatára is sor kerülhet. A gén izoformok frekvenciájának meghatározása után sor kerül az egyes SNP-k prediktív értékének becslésére is.
• Módszertani lépések: A microarray technikával kapott eredményeket a „high-throughput” technológiának megfelelő statisztikai módszerekkel elemezzük. Sor kerül az egyes öröklődési módoknak a tesztelésére valamint kapcsoltsági (linkage) analízisre is. Továbbá azonosításra kerülnek a diszlipidémiás egyedek (esetek), mind az általános magyar mind a roma vizsgálati csoportban, így az eset-kontroll vizsgálati elrendezésben is lehetővé válik a hajlamosító génváltozatokhoz rendelhető hatás együttes becslése esélyhányadosok formájában.
3. A kiválasztott génizoformok alapján az egyéni fogékonyság becslésére alkalmas predikciós modell fejlesztése
A különböző fogékonysági gének együttes hatásának vizsgálatára alkalmas olyan genetikai prediszpozíciós modell kifejlesztése, mely lehetővé teszi az egyes gének esetében az asszociáció erősségének, a különböző öröklési módoknak és a lehetséges gén-gén interakcióknak a meghatározását. (foglalt)
Required language skills: angol középfok Number of students who can be accepted: 1
Deadline for application: 2016-11-30
2024. IV. 17. ODT ülés Az ODT következő ülésére 2024. június 14-én, pénteken 10.00 órakor kerül sor a Semmelweis Egyetem Szenátusi termében (Bp. Üllői út 26. I. emelet).
Login
