Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
A TNF alfa promóter polimorfizmus és a Hsp70 ellenes antitestek szerepe a tüdőrák kialakulásában és prognosztikájában

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
klinikai orvostudományok
Klinikai orvostudományok Doktori Iskola

témavezető: Bártfai Zoltán
helyszín: Soproni Erzsébet Oktató Kórház, Tüdőgyógyászat
helyszín rövidítés: SEOK


A kutatási téma leírása:

Bevezetés: A tüdőrák a fejlett országokban, így hazánkban is a daganatos megbetegedések és halálozások vezető oka. Kialakulásáért számos örökletes (pl. génpolimorfizmusok) és szerzett tényező (pl. környezeti faktorok, dohányzás) kölcsönhatása tehető felelőssé. Az irodalomból ismert, hogy a multifunkcionális citokin, a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) kulcsszerepet tölt be a gyulladásos, autoimmun és daganatos megbetegedések kialakulásában (1). A korábbi elképzelések szerint a TNF-t anti-carcinogenetikus hatású citokinnek (2) gondolták, a későbbi in vitro (3) és in vivo (4) vizsgálatok azonban a tumor keletkezését elősegítő hatását bizonyították. A magas plazma TNF szint daganatos betegekben rossz prognózissal hozható összefüggésbe (5). Újabban a TNF angiogenezisben és tumor invázióban betöltött központi szerepére is fény derült (6, 7).
A TNF gén promoterének -308-as és -238-as pozícióban lévő polimorfizmusa széles körben vizsgált, mindkét polimorfizmus klinikailag releváns, megváltoztatja a TNF expresszióját. A -308 polimorfizmus esetében a G→A helyettesítés in vitro magasabb TNF szinttel jár együtt (8). A -238 polimorfizmus esetében a vad G allél jár együtt magas TNF termeléssel (9). Az irodalomban eddig csak szórványos közlemények jelentek meg arról, hogy a fenti két polimorfizmus összefüggésben állhat bizonyos daganatos megbetegedések kialakulásával. Egy tunéziai munkacsoport nemrég a -308-as polimorfizmusról mutatta ki, hogy összefügg az emlőrák és a non-Hodkin lymphoma kialakulásával (10, 11). Újabban Azmy és munkatársai egy nagy beteganyagon mutatták ki, hogy a -308-as G→A polimorfizmus az emlődaganatok vascularis inváziójával függött össze (12).
A hősokkfehérjék daganat ellenes immunitásban betöltött szerepéről (elsősorban a Hsp70 és Hsp90 szerepéről) egyre több adat lát napvilágot (13), ugyanakkor arra nézve is vannak ismereteink, miszerint a hősokkfehérjék fokozott expressziója – a sejt integritását védő alapvető funkciójuk révén - gátolják a daganatsejtek elpusztítására irányuló törekvéseket (irradiáció, kemoterápia) (14). A hősokkfehérje ellenes antitestek a legújabb elképzelés szerint - legalábbis részben - a természetes autoantitest repertoár részét képezik (15, 16) és sokrétű szerepet töltenek be a természetes és az adaptív immunrendszer aktiválásában, szabályozásában (17). Számos betegségben, elsősorban autoimmun betegségekben és cardiovascularis betegségekben merült fel idáig, illetve nyert bizonyítást a Hsp60/65 és a Hsp70 ellenes antitestek kóroki szerepe (18, 19). Daganatos megbetegedésekben eddig még nem elemezték ezen antitestek előfordulásának gyakoriságát és esetleges szerepét.

Célkitűzés: A vizsgálatban a TNF alfa -308-as és -238-as polimorfizmusainak tüdőtumorok kialakulására, illetve lefolyására kifejtett hatásának elemzése történik. A fenti polimorfizmusok, illetve a citokin plazma szintje, valamint a tüdődaganat előfordulása, prognosztikai tényezői (stádium, hisztológia, grade), invazivitása (érbetörés jelenléte vagy hiánya), a kemoterápiára adott válasz, továbbá a kemoterápia hatására kialakuló esetleges mellékhatások közötti összefüggés keresésére kerül sor. Emellett a tumoros beteganyagban a Hsp70 ellenes antitestek előfordulásának és az antitest szint esetleges összefüggésének a vizsgálata történik a betegség különféle klinikai és hisztopatológiai jellemzőivel, valamint a kemoterápia és a sugárterápia hatékonyságával együttvéve.

Módszerek: A vizsgálatba a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikán diagnosztizált, illetve kezelt, tüdőtumorban szenvedő betegek vesznek részt (tervezett betegszám minimum 150). A betegektől előzetes beleegyezést követően a diagnózis felállítása után (amennyiben a daganat operabilis, a műtétet követően), a kemoterápiás kezelés megkezdése előtt, valamint az első vonalbeli kemoterápiás kezelést követően történik a vérvétel. A betegek a kétféle szövettani altípusnak megfelelően (kissejtes és nem kissejtes tüdőcarcinoma) egységes protokoll szerinti kemoterápiás és esetenként irradiációs kezelésben részesülnek.
A genetikai vizsgálathoz az EDTA-s vérminták tárolása -70Co-on történik. A TNF-alfa -238-as és -308-as pozícióban lévő promoter polimorfizmusa PCR-RFLP módszerrel történik a SE III. sz. Belgyógyászati Klinika Tudományos Laboratóriumában (20, 21). A Hsp70 ellenes antitest meghatározás a szilárd fázisú ELISA módszerrel történik a fenti Kutató Laboratóriumban korábban beállított módszer szerint (22). A kontroll csoportot egészséges magyar önkéntes véradók populációja alkotja.
A terveknek megfelelően kerül elemzésre a fenti két polimorfizmus gyakorisága a tüdőtumoros beteganyagban, valamint az allélfrekvenciák összehasonlitása az egészséges magyar populációéval. A vizsgálat tárgyát képezi az is, hogy az egyes allélgyakoriságok mutatnak-e összefüggést a betegség bizonyos prognosztikai tényezőivel, a lefolyással (áttét kialakulása, annak lokalizációja), a kemoterápiás kezelés mellékhatásaival (pl. ciszplatin okozta tubulopathia) és hatásával (gyógyszer rezisztencia). Elemzésre kerül, hogy a Hsp70 ellenes antitestek szintje tüdődaganatban szenvedőknél eltér-e az egészséges kontroll egyénekétől, és ha igen, mutat-e összefüggést a betegség egyes klinikai paramétereivel, a terápiára adott válasszal.

felvehető hallgatók száma: 3

Jelentkezési határidő: 2016-10-31

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )