Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
Demeter Judit
Malignus hematológiai betegségek anyagcsere vonatkozásai

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
klinikai orvostudományok
Klinikai orvostudományok Doktori Iskola

témavezető: Demeter Judit
helyszín: Semmelweis Egyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika
helyszín rövidítés: SE


A kutatási téma leírása:

Célkitűzések

Célul tűztük ki a malignus hematológiai megbetegedések, másrészt a kezelésük következményeként kialakuló anyagcsereszövődmények komplex vizsgálatát, különös tekintettel az anyagcsere szövődményekre.
A betegség kialakulására potenciálisan hajlamosító biológiai tényezők közül a citokinek DNS szintű polimorfizmusának vizsgálatát további betegségcsoportokban tervezzük folytatni. Egyes adatok arra utalnak, hogy a TNF2 allélt hordozókon a non-Hodgkin lymphoma rizikója fokozott. Más munkacsoportok kimutatták, hogy a TNF alfa -308 és a LT-alfa + 252 Ncol polimorfizmusa a non-Hodgkin lymphoma kimenetelét is befolyásolja, tehát prognosztikus jelentőségű lehet. A nagyobb TNF-alfa és LT-alfa termeléssel asszociált allélok közül legalább kettőnek a jelenléte a NHL kezelésének kudarcára és a rövidebb túlélésre hajlamosít.

Korábbi munkánkban kimutattuk, hogy aplasztikus anémiában (AA) a TNF-alfa promoter/ enhancer polimorfizmus TNF2 allélját hordozó betegek közt az immunszuppresszív kezelésre reagálók aránya szignifikánsan nagyobb, mint a TNF2 allélt nem hordozók közt. Megállapítottuk, hogy a klinikailag pontosan jellemzett beteganyag az a döntő tényező, amelynek révén a citokinek DNS szintű polimorfizmusa tekintetében talált megoszlási különbségek klinikailag jelentős betegcsoportok megkülönböztetésére válnak alkalmassá.

A munka folytatásaként további citokinpolimorfizmusok vizsgálatát is tervezzük, aminek különösen az angiogenezisgátló kezelés bevezetésével nőtt meg a jelentősége. Nemrég ugyanis kimutatták, hogy a TNF promoter-polimofizmus és az angiogenezis gátló thalidomid kezelés várható eredményessége közt relaptált, ill. refrakter myeloma multiplexben összefüggés van: a -238 lokuszon levő SNP tekintetében a -238 TNF A genotípusúak közt szignifikánsan gyakoribban a thalidomid kezelést követően hosszabban túlélők, mint a -238 G allélt hordozókban. A thalidomid kezelés hasznát további betegségekben kezdik felismerni, így pl. angioimmunoblastos lymphadenopathiában is indult thalidomid vizsgálat, amelyben részt tervezünk venni.

A methylentetrahydrofolafreductase egyes polimorfizmusaink szerepét felnőttkori akut lymphoid leukémiában tervezzük vizsgálni, mivel előzetes adatok szerint MTHFR677TT, és az 1298AC genotípus esetén az ALL kockázata kisebb és a nem megfelelő fólsavbevitel kulcsszerepet játszhat az ALL kialakulásában. Gyermekkori ALL-ben már kimutatták, hogy a TT677/AA1298 és a TT677/CC1298 genotípusú egyénekben az ALL kialakulásának kockázata kisebb. Ez a védő hatás addig érvényesült, míg Kanadában a terhesség alatti fólsavpótlás kötelezővé nem vált (1996). Ez is alátámasztja, hogy a fólsavhiánynak, ill. bizonyos MTHFR genotípusoknak szerepe van a leukemiagenezisben.

Non-Hodgkin lymhomában az antiCD20 monoklonális antitest kezelés haszna részben genetikailag delerminált: Az FcgammaRIIIa receptor 158 V allotípusra homozigóta betegeken a rituximab kezelésre adott klinikai és molekuláris válasz szignifikánsan gyakoribb, mint a heterozigótákon vagy az Fcgamma receptor 158F homozigótákon. Follicularis lymphomában szenvedő betegekben két IgG Fcpolimorfizmus (az FcgammaRILLIa 158 V/V és az FcgammaRIIa 131 histidin/histidin genotípus) a ritiximab kezelésre adott válasz, ill. a progressziómentesség független kofaktora. Ezen adatok, ha megerősítést nyernek, tudományos alapú kezelési döntéseket hozhatnak meg.

Az újabb kezelési lehetőségek közül az őssejtátültetés számos potenciális szövődménye jelentős szervi toxicitása miatt igen kockázatos. A TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-10 és az IL-1receptor antagonista (IL-IRa) polimorfizmusai jelentős szerepet játszanak az allogén őssejtátültetést követő graft versus host betegség súlyosságának meghatározásában. Az őssejtátültetést, ill. a nagy dózisú citosztatikus kezelés fontos szövődménye, az orális mucositis kialakulásának egyik fő rizikótényezője. Ezen, klinikánkon már beállitott metodikát minden nagy adagú kemoterápiában részesülő betegen el tervezzük végezni az eredményesen kezelhető szövődmény tudományos alapú megelőzése végett.

A csontrendszeri érintettség, ill. szövődmények vizsgálatának egyik fő területe a myeloma multiplexben szenvedő betegek csontérintettsége és az esetek kb. 25 %-ban tapasztalt hypercalcaemia, ill. a bisphosphonat kezelés hatásai. A másik betegcsoportot ennél sokkal kevésbé vizsgálták a kutatók: őssejtátültetésben részesült betegek csontvesztése nagyon jelentős. Eben a malignitás okozta csontszerkezet-változások, az indukciós, ill. konszolidáló kezelésre alkalmazott kemoterápia, a graft- versus-host betegség és annak szteroid, ill. cyclosporin kezelése mind szerepet játszanak. Ugyanakkor a csontvesztés mechanizmusa, az ezt jellemző biokémiai markerek alakulása őssejttranszplantált betegekben nem ismert, így az ilyen irányú kutatás hiánypótló lesz.

A téma célkitűzései összefoglalva

Célul tűztük ki a malignus hematológiai betegségek, elsősorban a malignus lymphoma, myeloma multiplex és a krónikus myeloproliferativ megbetegedések kialakulásával és új kezelési lehetőségeivel kapcsolatos anyagcsere vonatkozások tudományos igényű felmérését, a határterületi kérdések (citokinek DNS szintű polimorfizmusa, csontanyagcsereeltérések) vonatkozásában. Az onkohematológiai kezelési lehetőségek forradalma fontossá teszi a szignáltranszdukciógátló, az angiogenezis gátló ill. és a monoklonális antitest kezelésre válaszolók minél jobb megkülönböztetését, a kezelés anyagcsere szövődményeink újfajta megközelítését. A program interdiszciplinaris jellege folytán erre par excellence alkalmas.

felvehető hallgatók száma: 3

Jelentkezési határidő: 2016-10-31

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )