Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
Lakatos Péter László
A gyulladásos bélbetegségek epidemiológiája, klinikuma és a betegség progresszióját meghatározó klinikai tényezők és biomarkerek

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
klinikai orvostudományok
Klinikai orvostudományok Doktori Iskola

témavezető: Lakatos Péter László
helyszín: Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika
helyszín rövidítés: SE


A kutatási téma leírása:

Téma rövid leírása:
A gyulladásos bélbetegségek (IBD) multifaktoriális betegségek, amelyek kialakulásában fontos szerepet játszanak a host-genetikai faktorok [1], valamint több környezeti tényező (étkezési, dohányzás szokások stb.) is hozzájárul a betegség kialakulásához, befolyással van/lehet a kórlefolyásra. Az utóbbi évtizedekben a betegségek incidenciája is jelentősen megváltozott [2], a korábban alacsony incidenciájú területeken, így Magyarországon is, a betegség előfordulása jelentősen nőtt, ami hozzájárult az előbbi tényezők intenzív kutatásához. A témában tervezzük a maygarországi incidencia és betegséglefolyás folyamatos vizsgálatát, mind felnőttkori, mind gyermekkori betegségindulás esetén.

A Crohn-betegség (CD) és az ulceratív colitis (UC) kezdeti fenotipusának a meghatározása fontos szerepet játszik a betegség kezelési stratégiájának a kialakításában, mivel támpontot adhat a betegség várható lefolyásáról, a szövődmények megjelenéséről [3].
Klinikai kohorszvizsgálatok igazolták, hogy amíg a betegség lokalizációja viszonylag állandó, a betegség viselkedése (behavior) megváltozhat a követés során [3,4]. Mivel a behaviorváltozás potenciálisan rossz prognózissal is együtt jár, ezen változás előrejelzése a rendelkezésre álló klinikai, biomarker és endoszkópos eredmények alapján kiemelkedő fontossággal bír az elérhető legjobb klinikai kimenetel elérésében. Így a prediktív markerek kutatása az utóbbi években a vizsgálatok középpontjába kerültek a gyulladásos bélbetegségekben. A klinikai es endoszkópos faktorok inkább a betegség közép- és hosszú távú lefolyásával mutatnak kapcsolatot. Így például a gyermek- vagy fiatal felnőttkorban megjelenő betegség nagy rizikót jelent a későbbi szövődmények (szűkület, penetráló betegség) kialakulása szempontjából [5, 6]. Egy további francia tanulmányban, Crohn-betegek között a vékonybél érintettség és a szűkületek jelenléte a sebészeti beavatkozás igényét is növelte egy hosszú távú követéses vizsgálatban [7]. Egy másik európai tanulmány szerint a terminális ileum érintettsége, a szűkületek jelenléte, a penetráló betegségforma és a 40 év alatti életkor független rizikófaktornak bizonyult a későbbi sebészeti beavatkozások tekintetében [8]. Kevesebb adat ismert colitis ulcerosaban (UC). Mind a korábbi, mind az újabb populációs vizsgálatok szerint is, az egyik legfontosabb tényező maga a betegség kiterjedése. Irodalmi adatok szerint, tízéves követés során a betegek ötödénél alakul ki lokalizáció változás [9].
A diagnóziskor meghatározott gyógyszeres stratégia jelentősen befolyásolja a betegés lefolyását. A korai azathioprin(AZA)-kezelés hatékonyságát legmeggyőzőbben a gyermekgyógyászati adatok támasztják alá [10]. Egy randomizált tanulmányban a korai 6-mercaptopurin-kezeles szignifikánsan csökkentette a relapsusok megjelenését a kontrollcsoporthoz képest a másfél éves követés során Crohn-betegek között. Rövidebb volt a szteroidkezelés ideje és az össz-szteroiddózis is kevesebb volt a 6., 12. és 18. hónapban. Felnőttkori indulású betegségben csak szórványos adatok ismertek. A fenti klinikai tényezők és kezelési stratégia komley értékelése mellett vizsgálni tervezzük a betegség lefolyását leginkább meghatározó faktorokat populációs alapú betegcsoportban.

A biomarkerek két csoportra oszthatók: hosszú távú markerek (például genetikai, szerológiai) a klinikai fenotípus és kórlefolyás előrejelzésére, illetve rövid távú (például CRP) markerek a relapsusok előrejelzésére. A szerológiai markerek a közép- és hosszú távú markerek csoportjába tartoznak, inkább a betegség fenotípusával, a szövődmények jelenlétével mutatnak kapcsolatot. A bakteriáis antigének ellen képződött antitestek munkacsoportunk korábbi adatai és más nemzetközi adatok alapján a Crohn-betegek jelentős százalékában kimutathatók. A konvencionalis markerek, anti-Saccharomyces cerevisiae antitestek jelenléte (ASCA+, IgG es/vagy IgA), atipusos P-ANCA (atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) hiánya Crohn-betegségre jellemző, a vékonybél-érintettséggel mutatnak kapcsolatot [11, 12]. Az ASCA jelenléte esetén gyakoribb a szövődményes kórlefolyás, jelenléte kapcsolatba hozható a szűkületes és penetráló betegséggel, gyakoribb a sebészeti beavatkozások igénye is [13]. Az útóbbi egy-két évben további markerek kerültek felfedezése (pl. glycan, APLA, stb), ezek jelentősége egyelőre nem tisztázott.
IBD-ben, mind a Crohn-betegségben, mind a colitis ulcerosában, hullámzó betegséglefolyás figyelhető meg, amelyben a relapsusok és remissziók váltakoznak. Figyelembe véve a szerum- és székletmarkerek fél életidejét, elméletileg alkalmasak lehetnek rövid (néhány hét) és középtávon (néhány hónap) a relapsusok előrejelzésére. A süllyedés (ESR) és a C-reaktiv fehérje (CRP) a gyulladásos folyamatok hagyományosan használt, nem specifikus markerei. Bár a CRP megemelkedik a legtöbb gyulladásos betegségben, beleértve az IBD-t is, mégis figyelemre méltó különbség figyelhető meg a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa között. Míg CD-ben magas CRP-értéket figyelhetünk meg, addig UC-ben a CRP alig vagy egyáltalán nem emelkedik az esetek döntő többségében [14]. Az összefüggés a laboratóriumi markerek és a betegségaktivitás között sokkal szorosabb volt Crohn-betegségben mint colitis ulcerosaban. A betegek CRP értékeinek elemzésekor látható, hogy a CRP értékek széles határok között mozognak, éppen ezért, az adott betegek értékeinek összehasonlítása a korábbi értékeikkel nagy klinikai jelentőséggel bír. Ugyanígy viszonylag kevés adat ismert a széklet markerek (pl calprotectin) klinikai jelentőségéről az aktív betegség objektív megítélésére illetve a klinikai relapszusok előrejelzésére. A biomarkerek szerepe a klinikai relapsusok előrejelzésére nem mutat egységes képet, a pontos cut-off értékek nem ismertek és a markerek komplex, gyógyszeres kezeléssel és klinikummal együtt történt vizsgálata is csak kevés tanulmányban történt meg.
Egy korai tanulmányban a betegek felében találtak emelkedett CRP-értéket, amely jól korrelált a klinikai aktivitással, azonban a betegek egyharmadában a klinikailag aktív betegség ellenére a CRP-erték normális volt [16]. Egy újabb populációs alapú vizsgálatban közölték, hogy a diagnóziskor vagy a követés folyamán meghatározott CRP jól előrejelzi a középtávú kimenetelt, azokban az UC-s betegekben, akikben extenzív colitis volt jelen, ha a CRP értéke 23 mg/L felett volt a diagnóziskor [17]. A CRP-calprotectin változása jól alkalmazható paraméter a gyógyszeres kezelés hatékonyságának a megítélésére is és a rendelkezésre áló szórványos adatok szerint előrejelezheti a várható klinikai választ is.
A fenti szerológiai és biomarkerek komplex vizsgálatát tervezzük multicentrikus magyar (és nemzetközi) vizsgálatban a betegség lefolyásának, a klinikai relapszus, a szövődmények és sebészeti igény előrejelzésére.

A téma célkitűzései összefoglalva

Összefoglalva, a tervezett munkákban a betegség epidemiológiáját, lefolyását tervezzük vizsgálni, illetve a részletes klinikai fenotípus, a kezelési stratégia és az újabb szerológiai és további biomarkerek komplex vizsgálata segítségével tervezzük meghatározni a klinikai kimenetelt (klinikai relapszus, szövődmények megjelenése, sebészeti igény) leginkább meghatározó tényezőket.

felvehető hallgatók száma: 3

Jelentkezési határidő: 2016-10-31

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )