Bejelentkezés
 Fórum
 
 
Témakiírás
 
Immunregulációs változások a gyomor-bélrendszer idült gyulladásos állapotaiban

TÉMAKIÍRÁS

Intézmény: Semmelweis Egyetem
klinikai orvostudományok
Klinikai orvostudományok Doktori Iskola

témavezető: Műzes Györgyi
helyszín: SE II. sz. Belgyógyászati Klinika
helyszín rövidítés: SE


A kutatási téma leírása:

Bevezetés

A gastroenterológia, mint diszciplina számos területen egyesíti a különböző szakterületek ismeretanyagát. Az emésztőrendszer megbetegedéseinek kutatása többféle megközelítéssel, eltérő módszertani lehetőségek igénybevételével történhet. Az elméleti immunológia és a molekuláris biológia nagyívű fejlődése, az új ismereteanyagok a gastroenterológia számos területén is lényeges szemlétei változást eredményeztek. Az új összefüggések felismerése megváltoztatta az egyes betegségek kialakulásáról, megjelenéséről és kezeléséről kialakított hagyományos nézeteinket.
A fentiek értelmében tervezzük a gyomor-bélrendszeri idült gyulladásos kórformák immunpathológiai hátterének további kutatását.


Elméleti háttér

A gastrointestinalis lamina propria mononuclearis phagocytái, szoros interakcióban a lymphocytákkal, az epithelialis sejtekkel és az intraepithelialis lymphocytákkal meghatározó szerepet játszanak a lokális immunhomeostasis fenntartásában.
Az epithelialis sejtek (EC), kétségtelen barrier funkciójuk mellett Toll-like receptoraik (TLR) révén főként a különféle microbákat ismerik fel. TLR-ok a sejtek apicalis és basolateralis felszínén egyaránt expresszálódhatnak, ami viszont eltérő szervezeti válaszreakciót eredményez. Nyugalmi helyzetben a sejtek által termelt TGFβ hozzájárul a CD103+ (CD11b- vagy +) dendritikus sejtek (DC) kialakuláshoz. A DC jelentősége, hogy effektor- (általában Th2) és reguláló T-sejtek (Treg) indukciójára egyaránt képesek, valamint naív T-sejteken stimulálják a CCR9 és α4β7-integrin homing receptorok megjelenítését. Saját TGFβ secretiójuk révén a DC sejtek, (főként CD11b+ fenotípusúak) a Foxp3+ Treg sejtek de novo differenciációját is elősegítik, (de adott körülmények között Th17 sejtek kialakulására is vezethetnek.) Az ún. rezidens, monocyta eredetű macrophagok (M) CX3CR1 positívak, nyugalmi állapotban antiinflammatorikus hatású IL-10-et secretálnak. A két phagocyta csoport közötti egyensúly az élettani funkciók egyik alapfeltétele. Gyulladásos stimulus hatására a macrophagok jelentős mennyiségben termelnek proinfllammatorikus cytokineket, így IL-12-t, IL-23-t, és TNFα-t. Az egyelőre még csak kevéssé ismert funkciójú CD14+ phagocyta sejtek a DC / M sejtvonal közötti sajátságos, intermediaer formát képviselnek.
Az EC / DC / M interakciók a lamina propriában generálódó tolerogén vagy gyulladásos szervezeti válaszreakció alapelemei.
Az intraepithelialis lymphocyták (IEL) CD8+, NK T- és (15-40 %-ban) T-sejtekből tevődnek össze, és jelentős mennyiségben IL-17-t (is) szekretálnak. Változatos helyi stress tényezők következményeként az epithelialis sejtek által termelt IL-15 -a MAP kinase-rendszer indukciója révén- az IEL-k NK receptor (NKG2D, CD94) expresszióját eredményezi. Az NK-receptorok az epithel sejtek felszínén –a szintén az IL-15 hatására megjelenő- nem-klasszikus HLA molekulákat (HLA-E) és stress-proteineket (MICA) ismerik fel, és a CD8+ T-, az NK- és a T-sejtek direkt cytotoxicitása révén súlyosan károsodhat a nyálkahártya.
Maga az IL-15 szoros kapcsot jelent a natív és az adaptív immunválasz között, hiszen az egyik oldalról elősegíti a M-k, DC sejtek, IEL-k érését és funkcióját, másrészt pedig a CD8+ memória T-sejtek, ill. a Th17 és Th1/17 T-sejtek proliferatióját is stimulálja.
A már régóta ismert effektor CD4+T-sejtek (Th1/2) mellett a gyulladás, mint válaszrekció mediálásában egyre inkább előtérbe kerülnek a Th17 sejtek. A Th17 subpopuláció az IL-17 mellett elsősorban IL-22-t termel, és jellemzően a RORγ transcriptiós faktort expresszálja.
A szabályozó (reguláló) T-sejtek (Treg) a natív és adaptív immunválasz integritásának nélkülözhetetlen tényezői: biztosítják az autotolerancia fennmaradását, és általában gátolják a gyulladásos folyamatokat. A Treg csoporton belül a lamina propriában lokálisan számos indukálható forma létezik, így a CD4+CD25+Foxp3+ (IL-35-öt is termelő) iTreg, a főként IL-10-szekretáló Tr1 sejtek, valamint az elsősorban TGFβ-t elválasztó Th3 sejtek. A Treg TCR-repertoire jelentősen különbözik a konvenciális T-sejtekéitől.
Nem érdektelen szempont, hogy a Th17 és a Treg sejtek közös precursor lymphocyta eredetűek, és arányuk eltolódása elősegítheti a gyulladás perzisztálását. Másrészt adott gyulladásos (micro)körülmények között olyan hibrid T-sejtek is képződhetnek, melyek a Foxp3+ Treg fenotípus mellett és ellenére IL-17-t szekretálnak.
Összefoglalva: az (összetett mechanizmusú) immunreguláció kisiklása a gyulladásos állapot elhúzódását, idültté fajulását eredményezi, sőt a malignus transformálódás veszélyét is jelenti.


Célkitűzések, tervezett kutatási résztémák:

Instinalis gyulladásos állapottal összefüggésben, lokálisan
- az epithel / phagocyta interakciók vizsgálata
- az intrapithelialis lymphocyták funkcionális vizsgálata
- a lamina propria lymphocyták funkcionális vizsgálata
- a szabályozó T-sejt funkció, a Treg populációk vizsgálata
- a mucosa pro- és antiinflammatorikus, és regulatorikus cytokin termelésének vizsgálata

A perifériás T-sejtek szintjén detektálható-e olyan fenotípus / cytokin mintázat változás, mely a helyi gyulladást (is) reprezentálja ?

felvehető hallgatók száma: 3

Jelentkezési határidő: 2016-10-31

 
Minden jog fenntartva © 2007, Országos Doktori Tanács - a doktori adatbázis nyilvántartási száma az adatvédelmi biztosnál: 02003/0001. Program verzió: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )