témavezető: Machovich Raymund
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem, Orvosi Biokémiai Intézet helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
Fibrinolízis
Az elnevezés, fibrinolízis, a fibrin degradációját jelenti. A fibrin vízben nem oldódó fehérje, amely „hasznos”, mert sérüléskor megelőzi a vérveszteséget, és „káros, mert képződése a keringésben tromboemboliás betegségekhez vezethet. Komplikációt jelent, hogy a fibrin kompartmentben van jelen különböző celluláris és molukuláris elemekkel, amelyek módosítják a fibrinolízist. Továbbá, a fibrin degradációjáért felelős proteázok proenzim formában szintetizálódnak, így azok aktiválódása funkcióik előfeltétele. Mindkét folyamat, az aktiváció és a degradáció több szinten szabályozott. Habár számos proteáz képes a fibrint degradálni, orvosi értelemben a plazmint tekintik a legfontosabb enzimnek.
A fibrin degradációja.
A fibrin fibrinogénből keletkezik, amelyet a máj szintetizál, ahonnan bekerül a vérbe, majd ott átalakulását fibrinné a trombin iniciálja. Ugyanakkor a trombin a XIII-faktort (transzglutaminázt) is aktiválja, amely ezután kovalens keresztkötéseket hoz létre a fibrinben, és egyben a plazmin leghatékonyabb endogén inhibitorát, az alfa2 –plazmin inhibitort is hozzáköti a fibrinhez, úgy, hogy reaktív csoportja továbbra is aktív marad. Ezek szerint legkevesebb háromféle fibrin struktúra létezik, amely a plazmin szubsztrátját képezi (a plazmin hatékonysága más-más velük szemben).
A plazminogén aktivációja – plazminogén aktivátorok.
A plazminogén egyláncú fehérje (92kDa), a hepatociták szintetizálják és szekretálják a vérkeringésbe, ahol koncentrációja meglehetősen stabil (≈ 2 mikroM). Plazminogén aktivátorok alakítják át plazminná (83kDa) úgy, hogy az Arg561- Val562 peptid kötést elhidrolízálják. Kétláncú fehérje keletkezik, amelyet S-S hidak tartanak össze, és a konformáció változás következtében a rövidebb láncon megjelenik a szerin proteázokra jellemző aktív centrum (Ser, His, Asp). A natív plazminogén nem érzékeny szubsztrát a plazminogén aktivátorok számára, de N-terminális 76 aminosavból álló peptidje eltávolítása után (akár konformációs, akár proteolítikus úton) érzékennyé válik az aktivátorokra.
A főbb plazminogén aktivátorok, amelyeket a klinikumban is használnak a szöveti plazminogén aktivátor (tPA), az urokináz (uPA) és a Streptokináz. Az első kettőt az endotél sejtek és a tumor sejtek szintetizálják, míg a harmadikat a Streptococcus haemolyticus. A tPA (68kDa) aktív konformációjával kerül a keringésbe, valószínű ez felelős a fibrinolízis iniciálásáért. Az uPA (55kDa) egyláncú proenzim formában szintetizálódik, és aktívvá csak akkor válik, ha plazmin vagy kallikrein átalakítja kétláncú proteázzá. Valószínű a fibrinolízis felerősítését szolgálja. A steptokináz egyláncú fehérje (47kDa), nem rendelkezik enzimaktivitással, de ha humán plazminogénhez kötődik, abban olyan konformációt indukál, hogy a streptokináz/plazminogén komplex plazminogén aktivátorként működik (a vérben a szabad szomszéd plazminogént aktiválja).
A fibrinolízis szabályozása
A fibrinolízis több szinten is kontrollált. A plazminogén hatékony aktiválásához a nativ plazminogénnek módosulnia kell, amelyben az elsődleges szerepet a plazmin játssza, amely eltávolítja a zimogén N-terminális részét (pozitív visszacsatolásos szabályozás). A keletkezett plazmin ezenkívül felelős a prourokináz aktiválódásáért (pozitív visszacsatolásos szabályozás). A tPA nem hatékony enzim, hogy hatásos legyen, kofaktorokra van szüksége, az egyik leghatékonyabb ilyen komponens, maga a fibrin (a plazmin szubsztrátja). További szabályozást jelentenek a fibrinolítikus rendszer endogén inhibitorai. A plazminogén aktivátorok legfőbb inhibitora a plazminogén aktivátor inhibitor – 1 (PAI- 1), egy glikoprotein (52kDa), amelyet az endotel sejtek szintetizálnak és szekretálnak a vérkeringésbe. A plazminnak több endogén inhibitora is van, pl. alfa1-proteáz inhibitor, alfa2-makroglobulin, antitrombin, de a legjelentősebb az alfa2 –plazmin inhibitor (70kDa), amely a szervezet egyik leghatékonyabb proteáz inhibítora. A májban szintetizálódik, ahonnan a vérplazmába kerül, ahol koncentrációja közel 1 mikroM. Az alfa2 –plazmin inhibitor, egyben a fibrinolízis terminációjáért is felelős.
A fibrinolízis kompartmentális szemlélete.
Hasonlóan a véralvadási rendszerhez, a fibrinolítikus reakciók is a folyékony- és szilárd fázisok határfelületén játszódnak le, ahol a reakció sebességek extrém módon változhatnak meg (mind a plazminogén aktiváció, mind fibrin degradáció, mind az enzimek inaktiválódása). Ilyen kompartmentnek tekinthető maga a trombus, de az endotél sejt és a polimorfonukleáris sejtek felülete is.
Bejelentkezés
