témavezető: Fekete Andrea
helyszín (magyar oldal): Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika helyszín rövidítés: SE
A kutatási téma leírása:
A végállapotú veseelégtelenség, a civilizációs betegségek növekedése és a populáció öregedése miatt komoly népegészségügyi problémát jelent. Magyarországon mintegy 10000 ember igényel beszűkült vesefunkció miatt rendszeres nefrológiai gondozást, számuk évente további 10%-kal nő. 4000 ember szorul dialízis kezelésre és több ezren élnek transzplantált vesével. A krónikus vesebetegek számára a végleges megoldást és a komoly életminőségbeli javulást a vesetranszplantáció jelenti.
A transzplantációt követően a betegek akut kilökődési reakció és/vagy krónikus allograft nefropátia miatt veszíthetik el graftjukat. Az egyre tökéletesedő sebészi technikának és az újabb immunszuppresszív gyógyszereknek köszönhetően, akut rejekció egyre kevesebb beültetett szerv kilökődését okozza. A krónikus allograft nefropátia következtében történő graftvesztés azonban továbbra is megoldatlan probléma. Mind az akut, mind a krónikus kilökődés folyamatában a graftot ért iszkémia/reperfúziós (I/R) károsodás központi jelentőségű alloantigéntől független faktor, mely további számos patofiziológiai folyamatot aktivál. (1.ábra).
1. ábra I/R károsodás patofiziológiai folyamatai
Hipoxia hatására számos transzkripciós faktor aktiválódik, így a hipoxia indukálható faktor (HIF-1, HIF-2) és a hő sokk faktor (HSF) is, melyek különböző hő sokk fehérjék (HSP), elsősorban a HSP27 és HSP72 termelődését fokozzák. Ezek a fehérjék, molekuláris chaperonként viselkedve részt vesznek az I/R károsodás kivédésében, illetve helyreállításában. Emellett a HIF aktivációja több más, elsősorban az angiopoiezisben szerepet játszó gén (VEGF, tie-2, angiopoietinek) expresszióját is serkenti.
Jól ismert az is, hogy nemi különbség mutatható ki számos vesebetegség kialakulásában és progressziójában. Ismert továbbá, hogy számos szerv iszkémiás károsodása során (szív, agy, bél) szintén észlelhetők nemi különbségek Mindezek ellenére a legtöbb I/R-t modellező kísérletet hím állatokon végzik a nem, illetve a nemi hormonok szerepe mindezidáig kevés figyelmet kapott.
A korábbiakban kimutattuk, hogy a nem és a nemi hormonok, mint önálló rizikófaktorok fontos szerepet játszanak az iszkémiás károsodás és a krónikus kilökődés patomechanizmusában. Munkacsoportunk I/R patkánymodellen elsőként igazolta, hogy a nőstény állatok túlélése és posztiszkémiás veseműködése jobb, mint a hímeké. Igazoltuk továbbá, hogy nőstényekben a szervezet homeosztázisának kulcsenzime, a Na/K ATPáz a károsodást követően is fiziológiás, helyén marad és az enzimfunkció megtartott, a pontos hatásmechanizmus azonban továbbra is ismeretlen.
A téma célja állatkísérletes és humán vizsgálatok segítségével az akut iszkémiás károsodás és a krónikus allograft nefropátia pathomechanizusának pontosabb feltérképezése, különös tekintettel a nemi különbségek jelentőségére a fent említett folyamatokban.
Az irodalmi és saját korábbi munkák alapján feltételezhető az is, hogy az erythropoietin (EPO), mely elsődlegesen az anémia kezelésében alkalmazott hematopoetikus faktor, jótékony hatású az ARF terápiájában is. A folyamatot összefüggésbe hozzák a HSP72 indukciójával, de a pontos hatásmechanizmus és a nemi hormonok szerepe még tisztázásra vár. Vizsgálataink arra irányulnak, hogy a nem és a nemi hormonok milyen mediátorokon keresztül és hogyan befolyásolják az EPO hatást a renális I/R károsodás során.
Kísérleteink újabb lépéssel vihetnek közelebb a transzplantált vese túlélésében leírt nemi különbségek pathomechanizmusához. Minél pontosabban feltárjuk a folyamatot, annál célravezetőbben tervezhetjük meg kezelési stratégiánkat. Elképzelhető, hogy a jövőben tervezett műtétek előtt (pl. szívműtétek, vesetranszplantáció) direkt kezelést tudunk alkalmazni, melynek egyik célpontja az EPO lehet (nemi hormonok bevezetése, külön kezelési algoritmusok nők és férfiak számára). Tekintettel az I/R károsodás jelentőségére a transzplantáció kimenetelében kísérleteink hozzásegíthetnek új kezelési protokollok, módszerek (graft génterápiája, donor EPO kezelése, stb) tervezéséhez, kidolgozásához.
A munkákhoz a technikai feltételeket a Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinikáján az MTA-val közösen működő kutaólaboratórium szolgáltatja, a munkacsoportban jelenleg 1 posztdoktor kutató, 2 PhD és 3 TDK hallgató dolgozik.
Bejelentkezés
