Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Az áttétképzés és az angiogenezis

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
theoretical medicine
Doctoral School of Pathological Sciences

Thesis supervisor: József Tímár
Location of studies: SE II. Patológiai Intézet
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

A daganatok vérérellátásának hatféle mechanizmusát ismerjük. Ezek azonban egymástól nem függetlenek, és a szabályozó mechanizmusok között nagyfokú átfedések vannak. A különböző daganatok eltérő stratégiákat használnak vérellátásuk kialakítására, másrészt pedig ugyanaz a daganatféleség különböző szöveti környezetben is más-más stratégiákat követ. Ráadásul az is előfordulhat, hogy e mechanizmusok közül egyszerre többet is felhasznál a növekedő daganat az érellátás kialakítására. Mindezek alapján megállapítható, hogy a daganatok érellátása komplex folyamat, és ennek csak az egyik formája az, amikor endothelsejtek proliferálnak, a meglévő kapillárisok felhasználásával új kapillárisok keletkeznek, s azok a daganatszövetbe behatolva hozzák létre az ereket. A daganatok jelentős részében más mechanizmusok is szerepelnek (intusszuszceptív érképződés, érinkorporáció, glomeruloid érképződés, vaszkuláris mimikri, posztnatális vaszkulogenezis), melyek nem feltétlenül igényelnek új érképződést illetve endothelsejt-osztódást. Az antivaszkuláris terápiáknak csak egyik lehetséges formája az angioszuppresszív terápia, de már formálódnak a direkt érellenes terápiás szerek. Miután a daganatok angiogén fenotípusának kialakulásában a hipoxiához történő adaptáció molekuláris mechanizmusai alapvető jelentőségűek, az ezt molekulárisan célzó antihipoxiás terápiák is formálódnak. Ugyanakkor ezeket az új terápiákat racionálisan kell a meglévő terápiás protokollokba integrálni, mert ellenkező esetben azok hatékonysága még csökkenhet is.
A fentiekből nyilvánvalóvá válhatott, hogy ezen új típusú daganatellenes terápiás modalitások racionális és hatékony alkalmazásának feltétele az, hogy ismerjük, az adott daganatféleség, lehetőleg az adott szöveti környezetben – primer tumor, metasztázis – milyen érellátási mechanizmussal biztosítja a saját oxigén- és tápanyagellátását. Ezen információ hiányában meglehetősen véletlenszerű lehet az alkalmazott antivaszkuláris terápia hatékonysága. Ugyanakkor a korszerű molekuláris patológiai módszerek alkalmazása abban is segíthet, hogy a daganatok ún. angiogén fenotípusának kialakulása mögött meghúzódó specifikus génszabályozási zavarokat is feltárjuk. Az érellátási mechanizmus, ill. az angiogén fenotípust meghatározó tényezők ismeretében van esély arra, hogy a meglehetősen sokféle antivaszkuláris terápiás eszközt racionálisan kombináljuk a meglévő daganatellenes terápiákkal. A primer daganatban az erezettség sajátosságait megfelelő módszerrel lehet kimutatni. Az irodalmi adatok, ill. a kutatások egyértelműen azonosították azokat a daganatokat, ahol az ún. daganatos neoangiogenezis a fő formája a daganatok vérellátásának. Meglehetősen keveset tudunk a posztnatális vaszkulogenezis klinikai jelentőségéről, de annak meghatározása, hogy egy adott daganat esetében játszik-e bármilyen szerepet is, a mai ismeretek szerint lehetséges, tehát a keringő endotheliális progenitorsejtek kimutatása áramlási citométerrel, ill. molekuláris módszerekkel megvalósítható. Az érinkorporációs ill. glomeruloid angiogenezist mutató daganatok köre is egyre bővül, és egyre többről ismerjük meg, hogy ilyen mechanizmusokkal operálnak, míg a vaszkulogenikus mimikri jelensége a patológusok számára is jól ismert és ismert azon daganatok köre, ahol kitüntetett szerepet játszik, gondolunk itt elsősorban a melanomákra ill. a lágyrész sarcomákra. A leggyakrabban alkalmazott antiangiogén, angioszuppresszív gyógyszerek közül a klinikailag sikeresnek bizonyult anti-VEGF terápia jelenleg még nem rendelkezik olyan diagnosztikus eszközzel, amely alapján az erre legalkalmasabb betegeket, daganatféleségeket kiválaszthatnánk. Klinikai és patológiai vizsgálatok alapján a daganatban lévő ill. a keringésből kimutatható VEGF-szint nem mutat egyértelmű összefüggést azzal, hogy az anti-VEGF terápia milyen hatékonyságú lesz. Nyilván ennek hátterében a korábban említett tényezők is állnak, hogy önmagában az angiogén fenotípus nem feltétlenül azonosítja az antivaszkuláris terápiás célpontot, hiszen különböző vaszkularizációs mechanizmusok, különböző molekuláris genetikai hibák állhatnak a megemelkedett VEGF-szint mögött. Újabb kísérleti és klinikai adatok utalnak arra is, hogy a szérumban lévő VEGF szintje azért sem lehet érzékeny indikátora az ilyen terápiára való alkalmasságnak, mert a keringésben lévő VEGF nagy része magukban a trombocitákban található. E vizsgálatok nyilvánvalóan érdekes új aspektusait nyitják meg az anti-VEGF terápia hatékonyság prognosztizálásának. A VEGF receptorának tumorszövetben történő kimutatása egyelőre nem tűnik az antivaszkuláris terápiák alkalmazása szempontjából megfelelően hatékony prediktív markernek, hiszen a proliferáló endothelsejtek mindig expresszálják ezt a receptort. Azzal, hogy meghatározzuk az érellátás típusát, gyakorlatilag meghatározzuk, hogy ilyen szerek alkalmazásának van-e jelentősége. A patológia abban tud esetleg segíteni, hogy a korábban endothelspecifikusnak gondolt VEGF-receptor tumorsejtek által történő kifejeződését is igazolni tudja. Ilyen esetekben értelemszerűen egy ún. autokrin kör alakulhat ki a daganatban, amikor a daganatban termelt ún. angiogén citokin a daganatsejt saját proliferációját stimulálhatja. Ilyen esetekben a tirozinkináz-gátló VEGF-receptor-specifikus szerek alkalmazása (pl. Sutent, Sorafenib) direkt antitumorális hatásokkal járhat, aminek nem sok köze van a szerek antivaszkuláris hatásához.

A fenti problémák megoldására az alábbi kutatási programok csatlakoznak:
1./ A primer tumor és áttéteinek vaszkularizációs sajátosságainak összehasonlítása
A leggyakoribb emberi daganatok esetében (emlőrák, tüdőrák, vastagbélrák) primer tumorok és áttéteik (máj, agy, csont) vaszkularizációs sajátosságait teszteljük naygszámú klinikai kintán immunhosztokémia illetve konfokális mikroszkópia segítségével. Az ereket a korszerű specifikus ér és simaizom-markerekkel mutatjuk ki. Az angiogentikus fenotípus meghatározásához a HIF1a, VEGFR, PDGFR, angiogén citokinek profilját is meghatározzuk RNS és fehérje szinten.
2./ A nyirokcsomó áttétek vaszkularizációs sajátosságainak meghatározása
Sokáig úgy tűnt, hogy a nyirokcsomókban nem igazi vérerek képződnek daganatsejtek jelenlétében, csak nyirokerek, ám ez már megdőlt és kiderült, hogy valódi vérérképződés is lehetséges. Azonban továbbra is kérdéses, hogy a hatféle ereződési forma közül melyek fordulnak elő nyirokcsomó áttétekben és ezen új ereknek mi a szerepük a további daganat-progresszióban. A vizsgálathoz preklinikai áttéti modelleken illetve un.őrszem-csirokcsomókon és primer tumoraokban hasonlítjuk össze az ereződés folyamatát a regionális áttétek kialakulása során. Továbbá vizsgáljuk azt is, hogy a regionális nyirokcsomó áttétek lehetnek e forrásai az un. Szisztámás hematogén disszeminációnak. Ehhez a daganatsejteket illetve molekuláris markereiket követjük nyomon az őrszem-nyirokcsomókban és a perifériás vérben áramlási citomteriával illetve molekuláris módszerekkel.
3./ Érfal-előalakok azonosítása dagantos betegek vérében
A daganatok egyik lehetséges vaszkularizációs formája a posztnatális angiogenesis, azonban ennek tényleges szerepe az egyes emberi daganatok növekedésében kérdéses. Az általunk kidolgozott áramlási citometriás és molekuláris markerek segítségével gyakori emberi daganatok esetében vizsgálni forgjuk a perifériás verbena a keringő endoteliális és pericita-prekurzorokat és ezek mértékét a daganat ereződési formájával illetve a betegség kimenetelével is össze fogjuk hasonlítani. Ahol lehetséges az adott primer tumorban is meg kívánjuk vizsgálni az előalakokat immuncitokémiai módszerekkel. Kisérleti rendszerben vizsgálni kívánjuk, hogy a klinikailag használt un. Angiogenesis gátló gyógyszerek befolyásolják-e az egyes előalakok szintjét a keringésben amikor angiogén daganat van a gazdaszervezetben.
4./ Vizsgálni kívánjuk, hogy a szupportív terápiában használatos citokinek befolyásolják-e a keringő ér-prekurzor sejtek szintjét daganatos betegekben illteve kisérleti daganatokban
A csontvelőt támogató citokinek fontos szerei a daganatos betegek kezelésének, azonban nincsen adapt arra, vajon ezek befolysolják-e a daganat angiogén fenotípusát illetve a posztnatális angiogenezist. Preklinikai modellekben illetve linikai anyagon vizsgálni kívánjuk a keringő ér-prekurzorok típusát és szintjét citokinek hatására (GM-CSF és EPO) áramlási citokémiával és molekuláris markerek segítségével. In vitro rendszerekben tanulmányozni kívánjuk a megfelelő citokin-receptorok esetleges expresszióját emberi daganatsejtek felszinén is illetve funkcionalitását.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2016-10-30

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )