Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Klára Werling
AUTOFÁGIA SZEREPE A GASZTROINTESZTINÁLIS BETEGSÉGEKBEN

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Clinical Medicine

Thesis supervisor: Klára Werling
Location of studies: SE
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

Az autofágia részt vesz a sejtek növekedésében, differenciálódásában és az egyensúly fenntartásában a képződött és az elpusztult alkotórészek között. Az elmúlt évtizedek kutatásai megállapították, hogy az autofágiának szerepe van a különböző betegségek, így a gasztrointesztinális betegségek kialakulásában is.
Az autofágiának három formája van: makroautofágia, mikroautofágia és chaperone-mediálta autofágia, melyek funkciójukban és a lizoszómához jutás módjában különböznek egymástól. Makroautofágia az eukaryota sejtek legjelentősebb lebontási folyamata, melynek során a hosszú élettartamú fehérjék és sejtalkotók bomlanak le a lizoszómákban. A makroautofágiánál kettős membrán bekebelezi a citoplazma egy részét, így jön létre az autofagoszóma. Ez eljut a lizoszómához, egyesül vele és a keletkezett autolizoszómában a szállított anyagok lebomlanak. Eddig 31 génről derült ki, hogy szerepük van az autofágiában. Az Atg (autophagy-related genes) fehérjék szükségesek az izolációs membrán és az autofagoszóma képződéshez. Az autofagoszóma képződésnek 3 fő lépcsője van, a kezdeti szakaszban az ULK1 komplex ( uncoordinated 51-like kinase 1) játszik szerepet, a második a Beclin-1és a PI3K (III phosphatidylinositol 3-kinase) komplex segítségével zajlik. A harmadik szakaszban az izolációs membrán megnyúlása következik be, melyben kulcsszerepe van az LC3 (microtubule-associated protein light chain 3) fehérjének.
A HCV felhasználja az autofágiát a saját replikációjához. Az autofágia fehérjéi segítik a vírust a transzlációs rendszerhez való eljutásban és a transzláció folyamatában, de a vírus sejtbe történő bejutásában és a kiválasztásban nincs szerepük. A HCV az ER stressz és az UPR fokozásán keresztül növeli az autofágiát, majd ezeket használja fel a veleszületett immunválasz gátlására és a saját szaporodása elősegítésére. A HBx kötődik a PI3K III-hoz (phosphatidylinositol 3-kinase class III), mely az autofágia fontos szabályozója, valamint serkenteni a Beclin-1 transzkripcióját. A HBV kis felületi fehérje (SHBs=small surface protein) az LC3 fehérjén keresztül segíti elő az autofágia növelését.
Az intracellularis lipid raktározást a citoplazmában lévő lipáz mellett az autofágia is szabályozza. Fiziológiás körülmények között az autofágia bekebelezi a lipid cseppeket, így keletkezik a kettős membránnal határolt autolipofagoszóma, mely elszállítja a lipideket a lizoszómákhoz, ahol zsírsavakra bomlanak. A csökkent autofágia hozzájárul a májban az elzsírosodás kialakulásához. Nem alkoholos zsírmájban (NAFLD) az autofágia csökkenését írták le, melyben több tényező játszik szerepet. A NAFLD összefügg a kövérséggel és a hyperinsulinaemiával, melyek hozzájárulnak az autofágia csökkenéséhez. Fiziológiás körülmények között az inzulin gátolja mind a lipolízist, mind az autofágiát . A rövid ideig tartó gátló hatását az mTOR komplexen keresztül, a tartós gátló hatását transzkripciós faktorokon keresztül fejti ki. NAFLD-ben az ER stressz fokozását, nem megfelelő UPR-t és az autofágia csökkenését figyelték meg, melyek együtt szerepet játszanak a betegség kialakulásában és előrehaladásában. Az autofágia védő szerepet játszik az alkohol okozta májkárosodásokkal, elzsírosodással szemben, mert eltávolítja a károsodott mitokondriumokat, a felgyülemlett zsírcseppeket és ezzel megelőzi az oxidatív stressz és a májkárosodás kialakulását. Az autofágia szerepe a tumorok kialakulásában pontosan nem tisztázott. Régóta ismert, hogy vannak olyan gének, melyek mind az autofágia szabályozásában, mind a karcinogenézisben szerepet játszanak. Ez a tény felveti az autofágia tumorokat gátló hatását. A sejten belüli jelátviteli rendszerben is van átfedés a két folyamat között. In vitro vizsgálatokban az autofágia gátolta a tumorok kialakulását. A Beclin-1 gén károsodása esetén az autofágia csökken és gyakrabban fejlődnek ki daganatok, beleértve a hepatocellularis karcinomát (HCC) is. Az autofágia gének (Atg5, Atg7, Beclin-1) kifejeződésének a csökkenését észlelték HCC sejtvonalon
Vizsgálatunk célja krónikus májbetegségekben, májcirrhosisban az autofágia fehérjék, gének, gén polymorfizmusok vizsgálata. Célunk tanulmányozni az autofágia és az ER-stressz kapcsolatát, a különböző microRNS expresszió változások hatását az autofágiára, az autophagia és apoptosis kapcsolatát. Célkitűzésünk a fenti folyamatok tanulmányozása a betegségek lefolyására,a terápiák eredményességére és a májrák kialakulására.

Az autofágiának az intestinalis epithelium homeosztazisának fenntartásában is fontos szerepe van, valamint részt vesz az intracellularis mikróbák sejtekből eltávolításában. kapcsolatot találtak egyes autofágia gének és a Crohn betegség kialakulása között.
PhD kutatásaink célja az autofágia szerepének feltására a gyulladásos bélbetegségekben, azok kialakulásában, progressziójában és a terápiákra adott válaszban.


Deadline for application: 2016-10-31

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )