Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Sarolta Kárpáti
Autoimmun hólyagos bőrbetegségek klinikai és immunológiai vizsgálata

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Clinical Medicine

Thesis supervisor: Sarolta Kárpáti
Location of studies: Semmelweis Egyetem, Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

Célkitűzések

A Semmelweis Egyetem Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikája Észak-Magyarország és Pest megye területéről fogadja a súlyosabb vagy diagnosztikus problémát jelentő bőrbetegeket. Ezek között, elsősorban a diagnosztikus és terápiás nehézségek miatt, különösen gyakran látunk el autoimmun hólyagos bőrbetegségben szenvedőket. E kórképek – pemphigus csoport, pemphigoid csoport, dermatitis herpetiformis Duhring (DHD) - elkülönítő diagnosztikájában a klinikai képen és a rutin szövettani vizsgálaton kívül szükséges az immunhisztológiai vizsgálatok elvégzése, mely a klinika immunfluoreszcens módszerrel dolgozó laboratóriumában zajlik.
A nagy beteganyag rutin klinikai és immunhisztológiai vizsgálata mellett a laboratóriumban kutatócsoport is működik, melynek tudományos tevékenysége nyomán az elmúlt években az autoimmun hólyagos kórképek területén számos új megfigyelés született:
A pemphigus vulgaris antigén desmosomalis lokalizációjú protein (1993). A desmoglein 1 antigénje lehet az IgA pemphigusnak (2000). Ultrastruktúrális vizsgálatok igazolták, hogy a linearis IgA dermatosis egy összetett betegségcsoport, melyben az anchor rostok is antigének (1992). Szintén ultrastruktúrális vizsgálatok bizonyították, hogy herpes gestationisban a basalis membrán elleni, IgG ellenanyagok a lamina lucidában lévő anchor filamentumokhoz kapcsolódnak (1991). Dermatitis herpetiformisban vékonybélhez kötődő, IgA típusú antitestek mutathatók ki, melyek az enteropathiára jellemzőek, és glutén-szenzitív bélbetegségekben a bélben is kimutathatók (1988, 1990). DHD-ban szenvedő betegek bőrében epidermalis transzglutaminázként azonosítottuk a dermisben kimutatható IgA csapadék antigénjét (2002).
Kutatócsoportunk bullosus dermatózisok területén elért eddigi eredményeihez csatlakozva, elsősorban a dermatitis herpetiformis Duhring és a paraneoplasticus pemphigus pathomechanizmusát kívánjuk részletesebben vizsgálni.
Célul tűztük ki paraneoplasztikus pemphigusban a lichenoid bőrtünetekkel és súlyos tüdőszövődménnyel járó, ún. „graft-versus-host-disease-like” kórformák immunológiai sajátosságainak vizsgálatát. Kimutathatók–e új, vagy tünet-specifikus ellenanyagok, illetve a súlyos tüdőszövődmény kialakulásában szerepet játszanak-e specifikus, tüdő elleni keringő autoantitestek.
Munkacsoportunk érdeklődésének középpontjában áll a dermatitis herpetiformis Duhring pathomechanizmusának vizsgálata. Korábbi munkáink során kimutattuk, hogy a DHD-s betegek dermisében észlelt IgA csapadék antigénje az epidermalis transzglutamináz (2002). Dieterich és mtsai. vizsgálatai nyomán 1997 óta ismert, hogy az endomysium ellenes antitestek fő autoantigénje DHD-ban és coelikákiában (CD) a szöveti transzglutamináz (TGc). A TGc és TGe ellen irányuló antitestek fontos jellemzői a kórképnek, de az eddigi vizsgálatok alapján nem ismert a dermisben olyan autoantigén, amelyhez az antitestek kötődnének. A DHD (és a CD) pontos pathomechanizmusa, a bőrben kimutatható IgA depozitumok eredete tehát pontosan továbbra sem tisztázott.
Vizsgálatainkkal a dermalis papillákban kimutatható IgA csapadék keletkezéséről szeretnénk további információt nyerni: mennyiben igazolható az erekben egy esetleges immunkomplex kicsapódás során az immunglobulinok, komplement jelenléte, mint vasculáris reakció.

A téma célkitűzései összefoglalva:

A klinika immunfluoreszcens laboratóriumában működő kutatócsoport bullosus dermatózisok területén elért eddigi eredményeihez csatlakozva, elsősorban a dermatitis herpetiformis Duhring és a paraneoplasticus pemphigus pathomechanizmusát kívánjuk részletesebben vizsgálni.
1. Autoimmun hólyagos bőrbetegségek klinikai és immunológiai vizsgálata


Célkitűzések

A Semmelweis Egyetem Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikája Észak-Magyarország és Pest megye területéről fogadja a súlyosabb vagy diagnosztikus problémát jelentő bőrbetegeket. Ezek között, elsősorban a diagnosztikus és terápiás nehézségek miatt, különösen gyakran látunk el autoimmun hólyagos bőrbetegségben szenvedőket. E kórképek – pemphigus csoport, pemphigoid csoport, dermatitis herpetiformis Duhring (DHD) - elkülönítő diagnosztikájában a klinikai képen és a rutin szövettani vizsgálaton kívül szükséges az immunhisztológiai vizsgálatok elvégzése, mely a klinika immunfluoreszcens módszerrel dolgozó laboratóriumában zajlik.
A nagy beteganyag rutin klinikai és immunhisztológiai vizsgálata mellett a laboratóriumban kutatócsoport is működik, melynek tudományos tevékenysége nyomán az elmúlt években az autoimmun hólyagos kórképek területén számos új megfigyelés született:
A pemphigus vulgaris antigén desmosomalis lokalizációjú protein (1993). A desmoglein 1 antigénje lehet az IgA pemphigusnak (2000). Ultrastruktúrális vizsgálatok igazolták, hogy a linearis IgA dermatosis egy összetett betegségcsoport, melyben az anchor rostok is antigének (1992). Szintén ultrastruktúrális vizsgálatok bizonyították, hogy herpes gestationisban a basalis membrán elleni, IgG ellenanyagok a lamina lucidában lévő anchor filamentumokhoz kapcsolódnak (1991). Dermatitis herpetiformisban vékonybélhez kötődő, IgA típusú antitestek mutathatók ki, melyek az enteropathiára jellemzőek, és glutén-szenzitív bélbetegségekben a bélben is kimutathatók (1988, 1990). DHD-ban szenvedő betegek bőrében epidermalis transzglutaminázként azonosítottuk a dermisben kimutatható IgA csapadék antigénjét (2002).
Kutatócsoportunk bullosus dermatózisok területén elért eddigi eredményeihez csatlakozva, elsősorban a dermatitis herpetiformis Duhring és a paraneoplasticus pemphigus pathomechanizmusát kívánjuk részletesebben vizsgálni.
Célul tűztük ki paraneoplasztikus pemphigusban a lichenoid bőrtünetekkel és súlyos tüdőszövődménnyel járó, ún. „graft-versus-host-disease-like” kórformák immunológiai sajátosságainak vizsgálatát. Kimutathatók–e új, vagy tünet-specifikus ellenanyagok, illetve a súlyos tüdőszövődmény kialakulásában szerepet játszanak-e specifikus, tüdő elleni keringő autoantitestek.
Munkacsoportunk érdeklődésének középpontjában áll a dermatitis herpetiformis Duhring pathomechanizmusának vizsgálata. Korábbi munkáink során kimutattuk, hogy a DHD-s betegek dermisében észlelt IgA csapadék antigénje az epidermalis transzglutamináz (2002). Dieterich és mtsai. vizsgálatai nyomán 1997 óta ismert, hogy az endomysium ellenes antitestek fő autoantigénje DHD-ban és coelikákiában (CD) a szöveti transzglutamináz (TGc). A TGc és TGe ellen irányuló antitestek fontos jellemzői a kórképnek, de az eddigi vizsgálatok alapján nem ismert a dermisben olyan autoantigén, amelyhez az antitestek kötődnének. A DHD (és a CD) pontos pathomechanizmusa, a bőrben kimutatható IgA depozitumok eredete tehát pontosan továbbra sem tisztázott.
Vizsgálatainkkal a dermalis papillákban kimutatható IgA csapadék keletkezéséről szeretnénk további információt nyerni: mennyiben igazolható az erekben egy esetleges immunkomplex kicsapódás során az immunglobulinok, komplement jelenléte, mint vasculáris reakció.

A téma célkitűzései összefoglalva:

A klinika immunfluoreszcens laboratóriumában működő kutatócsoport bullosus dermatózisok területén elért eddigi eredményeihez csatlakozva, elsősorban a dermatitis herpetiformis Duhring és a paraneoplasticus pemphigus pathomechanizmusát kívánjuk részletesebben vizsgálni.


2. A psoriasis pathogenezisének vizsgálata: Immunológiai és neuroendokrin tényezők szerepe a betegség kialakulásában

Célkitűzések:

A bőrgyógyászati megbetegedések súlyosság és gyako¬riság alapján egyik legjelentősebb csoportját a psoriasis alkotja. A pathomechanizmus több génre kiterjedő genetikai háttere és az immunrendszert érintő eltérések is az utóbbi időben mind szélesebb körűvé váltak. Ismertté váltak azok az immunrendszeri és neuroendokrin rendszeri mechanizmusok, melyek a bőrben lokális regulátor szerepet töltenek be, és melyek a szervezet egésze szintjén működő hasonló rendszerekkel összefüggésben, de jelentős részben autonóm módon fejtik ki hatásaikat. Mind a mai napig nem ismertek olyan klinikai vagy laboratóriumi paraméterek, melyekkel monitorozni és prognosztizálni lehetne a betegség súlyosságát, a klinikai tünetek várható alakulását. Szintén nem ismeretes olyan, az immunpathomechanizmusban központi szerepet játszó struktúra, melynek célzott, biológiai válaszmódosító kezelés során való gátlásával a betegség úgy lenne kezelhető, hogy más immunrendszeri funkciók ne károsodjanak.
A psoriasis pathomechanizmusának immunrendszeri és neuroendokrin rendszeri összefüggéseit vizsgáló kutatások célja ezen kérdések megválaszolása. Olyan, a pathomechanizusban fontos szerepet játszó regulátor vagy transzmitter funkciót betöltő molekulák keresése és vizsgálata, melyek expressziója alkalmas lehet a klinikai állapotra vonatkozó prognosztikai következtetések levonására. Mind a mai napig nem ismeretes olyan laboratóriumi prediktor, mely az egyes kezelések hatásosságára, illetve az elért javult bőrállapot tartósságára utaló prognosztikai faktorként lenne értékelhető.
Vizsgálandó, hogy hatásos tünetmentesítő kezelést alkalmazva hogyan alakulnak az egyes paraméterek a klinikai állapotban bekövetkező változások függvényében, hogyan alakul expressziójuk kezelés előtt, alatt, után, illetve kontroll időpontban. Lehetséges-e az egyes paraméterek expressziójának kezelés előtti mértékéből, illetve annak kezelés alatti változásából valamilyen prognosztikai következtetést levonni a klinikai tünetek későbbi alakulására vonatkozóan? Evvel párhuzamosan a klinikai állapot alakulásának figyelembe vételével elemezve cél a következők vizsgálata: egyforma-e minden psoriasisos betegnél a vizsgált paraméterek változása, avagy a kezelésekre adott eltérő klinikai válaszkészség eltérő immunológiai vagy neuroendokrin háttérrel is jellemezhető. Szintén kérdéses, hogy a psoriasis egyes klinikai típusai között felfedezhető-e valamilyen különbség a vizsgálandó paraméterekben.
Különösen izgalmas kérdés a ma már széles körben alkalmazott biológiai válaszmódosító kezelések során az egyes faktorok változása. Habár ezen kezelések során alkalmazott ellenanyagok csak a célzott molekulák funkcióját hivatottak gátolni, indirekt módon befolyásolhatják számos más transzmitter, receptor vagy antigén expresszióját. Elméleti megfontolások alapján ezen paraméterek expressziójának megváltozása ezen kezelések során is mint prognosztikai faktor lenne értékelhető. Habár a ma elérhető biológiai válaszmódosító kezelések különbözőn támadáspontokon hatnak, az ideális, szervspecifikus célpontját illetve ennek szelektív gátlását ezen kezeléseknek még nem sikerült megtalálni. Az immunológiai paraméterek vizsgálata ezen kérdés megoldásához is közelebb vihet.
A neuroendokrin rendszer és ezen belül is a beta-endorphin hatásainak pontos működése a bőrben még számos ismeretlen területet tartalmaz. Legújabb kutatási eredmények alapján feltételezhető a bőr autonóm immunrendszerének a mintájára egy autonóm beta-endorphin/mu-opiát receptor rendszer, melynek működését eddig legpontosabban a melanintermelésre kifejtett hatásai révén sikerült felvázolni. A klinikai megfigyelések, és irodalmi adatok alapján is joggal feltételezzük, hogy a beta-endorphin/mu-opiát receptor rendszer és a bőr immunrendszer között kapcsolódás van, bizonyos esetekben akár ez a kapcsolat kulcsfontosságú is lehet a kóros immunfolyamatok beindításában és fenntartásában a psoriasisos bőrben. Mindezeket figyelembe véve, a tervezett neuroendokrin vonatkozású vizsgálatok célja a neuroendokrin rendszer és az immunrendszer feltételezett kapcsolatának pontosabb tisztázása lenne a bőrben, különös tekintettel a psoriasis pathomechanizmusára.

A téma célkitűzések összefoglalva

A psoriasis pathomechanizmusának vizsgálatára vonatkozó kutatások célja a betegség immunrendszeri és neuroendokrin összefüggéseinek pontosabb tisztázása. Olyan, a pathomechanizusban fontos szerepet játszó regulátor vagy transzmitter funkciót betöltő molekulák keresése és vizsgálata, melyek expressziója alkalmas lehet a klinikai állapotra vonatkozó prognosztikai következtetések levonására, illetve ezen paraméterek és a klinikai állapot alapján a betegek eltérően jellemezhető csoportjainak az elkülönítése.


3. A transzglutaminázok szerepe a coeliakia és a dermatitis herpetiformis pathogenesisében

Célkitűzések

A coeliakia (CD) a leggyakoribb krónikus vékonybél betegség, melyet genetikailag fogékony egyénekben glutén intolerancia indukálta immun- és autoimmun folyamatok okoznak. A coeliakiás betegek egy igen kis részében (kb. 1%) dermatitis herpetiformis (Duhring-Brocq betegség) társul a glutén-szenzitivitáshoz. A dermatitis herpetiformis (DH) egy hólyagképződéssel járó bőrbetegség, melyet polimorf bőrtünetek jellemeznek jellegzetes predilekciós megoszlásban. A CD típusos tünetei sokszínűek, pl. heves, fájdalmas hasmenést, meteorismust, bizonytalan hasi fájdalmakat, fogyást, gyengeséget, fáradékonyságot, vashiányos anaemiát, fehérjehiányos állapotot, osteoporosist és csontfájdalmakat, amenorrhoeát, meddőséget, habitualis abortust, ataxiát, depressziót, gyermekeknél a növekedésben és fejlődésben való elmaradást is eredményezhet. A DH kínzóan viszkető bőrtüneteivel okoz szenvedést a betegnek, a gastrointestinalis panaszok e kórképben ritkábbak és jóval enyhébbek, mint a CD-ban. A CD azonban – az esetek többségében (!) – csak atípusos tüneteket mutat vagy teljesen tünetmentesen lép fel, ezért sokszor csak szűrővizsgálatokkal ismerhető fel. A CD diagnózisához bélszövettani vizsgálat, a DH diagnózisához bőr szövettani vizsgálat (immunhisztokémiai technikával) szükséges. A diagnosztikában azonban szerepet kapnak a szerológiai vizsgálatok is (különösen kontroll vizsgálatok és tünetmentes egyének szűrése céljából), mert olcsók, gyorsak, nem invazívak, és alkalmasak nagy számú minta vizsgálatára is. E szerológiai tesztek elsősorban IgA-antitesteket mutatnak ki, mert az IgG-alapú tesztek az IgA-hiányos betegek szűk csoportjától eltekintve általában se nem elég specifikusak, se nem elég érzékenyek. A gyakorlatban a gliadin-ellenes valamint a reticulin-ellenes, a köldökzsinór vénafal- és fibroblast-ellenes ill. az endomysium-ellenes ellenanyag (EMA) meghatározást használjuk leggyakrabban.
Néhány évvel ezelőtt kiderült, hogy az EMA-vizsgálattal mind CD-ban, mind DH-ban kimutatható autoantitestek egy minden szövetben megtalálható, többfunkciójú, mind intra-, mind extracellularisan jelenlévő fehérje, a szöveti (2-es típusú vagy cellularis) transzglutamináz (TGc) ellen irányulnak. DH-ban a glutén indukálta vékonybél eltérések mellett IgA ellenanyagok mutathatók ki a papillaris dermisben, melyek epidermalis (3-as típusú) transzglutaminázzal (TGe) alkotott immunkomplexek formájában csapódnak ki. Azt azonban, hogy egészen pontosan miért és hogyan is alakul ki a DH, mind a mai napig (2003. május) nem tudjuk pontosan.
A transzglutaminázok kálcium dependens enzimek, melyek inter- vagy intra-molekuláris keresztkötéseket katalizálnak glutamin- és lizinkomponensek közötti izopeptid kötések létrehozásával különböző fehérjékben vagy polipeptidekben ill. ezek között. Emellett a fehérjék ill. polipeptidek glutamin aminosavjainak oldalláncaihoz primer aminokat is képesek kovalensen rögzíteni, sőt amin donor hiányában deamidálásra is képesek, aminek hatására a pozitív töltésű glutaminból negatív töltésű glutaminsav keletkezik befolyásolva ezzel az adott molekula antigén-tulajdonságait. Élettani jelentőségüket még nem ismerjük minden oldalról.
2002-ben kutatócsoportunk publikálta azt a megfigyelést, hogy DH-ban az IgA ellenanyagok jóval nagyobb aviditással kötődnek a TGe-hez, mint a TGc-hez, és ez a helyzet fordított CD-ban. Feltehetően ez a magyarázata annak, hogy könnyen képződnek immunkomplexek, melyek aztán precipitálódnak a bőrben és valószínűleg más szervek ereiben is (pl. vese). A TGe esetleg aktív e komplexekben, és ez lehet az oka, hogy miért nem eluálhatók az IgA ellenanyagok a bőrből.
Számos kérdés vár azonban még tisztázásra: miért csak a coeliakiás betegek 1%-ában jelentkeznek DH-ra jellemző bőrtünetek? A TGe primer vagy szekunder autoantigén? Az IgA ellenanyagok primer vagy szekunder szerepet játszanak? Mely szervből származik a bőrben lerakódott TGe? Miért provokálja a jód a bőrtüneteket? Mi a predilekciós helyek magyarázata, milyen egyéb kofaktorok befolyásolják a bőrtüneteket, mi a direkt oka az immunkomplexek kicsapódásának? Miért enyhék a béltünetek? Miért nincsenek vesetünetek, holott az immunkomplexek valószínűleg a vesékben is precipitálódnak? Mely egyéb belszervek lehetnek tünetmentesen érintettek?
A fenti kérdések megválaszolására a következő vizsgálatokat tervezzük a közeljövőben:
1. Immunkomplexek kimutatása ill. amennyiben lehetséges, izolálása a betegek szérumából (CD és DH is).
2. Immunkomplexek detektálása szövettani készítményekben, lehetőség szerint mind poli-, mind monoklonális antitestekkel.
A távoli jövőben TG3 knockout egér TGe-vel való immunizálása, monoklonális antitestek és DH egérmodell kifejlesztése is célunk.
A fentiek mellett a CD magyarországi gyakoriságának felmérése is folyamatban van jelenleg laboratóriumunkban, ennek további folytatását tervezzük.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2016-10-31

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )