Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Sarolta Kárpáti
FARMAKOGENOMIKA TOXIKODERMÁK MOLEKULÁRIS PATHOMECHANIZMUSÁNAK FARMAKOGENOMIKAI VIZSGÁLATA

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Clinical Medicine

Thesis supervisor: Sarolta Kárpáti
Location of studies: Semmelweis Egyetem, Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

Célkitűzések

A gyógyszerkutatások területén is új fejezetet nyitott a Humán Genom Projekt. Az adatbázis növekedése lehetőséget nyújt a krónikus betegségek gyógykezelésben használt hatóanyagok vizsgálatának genetikai alapokra helyezésére. Az adott gyógyszer metabolizmusában szerepet játszó gének és azok polimorfizmusainak azonosítása pedig az esetleg jelentkező fatális mellékhatások megelőzését biztosíthatja.

Előzmények:

A Semmelweis Egyetem Bőr- Nemikórtani- és Bőronkológiai Klinikán működő Molekuláris genetikai laboratóriumban, mely ma már a Magyar Tudományos Akadémia csatolt kutatócsoportja, számos PhD hallgató folytatott tudományos tevékenységet a különböző típusú bőrgyógyászati megbetegedések mechanizmusának megismerésére irányuló projektekben.
1995-ben a legsúlyosabb monogénes öröklődésű bőrbetegségek, betegségcsoportok (epidermolysis bullosa csoport, ichthyosis csoport) molekuláris genetikai vizsgálata indult meg a PCR technikán alapuló konformáció-szenzitív gélelektroforézis - heteroduplex analízis, valamint RFLP módszerrel. 2004-ben bevezettük a génexpressziós vizsgálatok előfeltételeiként a perifériás vér limfocitáiból, valamint a bőr epidermiszéből történő totál RNS izolálását és a reverz transzkripciós technikákat (reverz transzkripció polimeráz láncreakció, real-time kvantitatív RT PCR).

A Semmelweis Egyetem Bőr- Nemikórtani- és Bőronkológiai Klinikájára kerülő bőrbetegek igen jelentős részben szenvednek gyógyszer indukálta bőrbetegségben, melyhez a laboratóriumi paraméterek alapján jól monitorozhatóan társulhat a szervezet egyéb károsodása. Mindezek miatt a Bőrklinika olyan kivételes helyzetben van, mely alkalmassá teszi arra, hogy összegyűjtse a különböző típusú gyógyszer indukálta bőrgyógyászati kórképeket és genetikai vizsgálatok céljára archivált adat- és genetikai bankot, ún. biobankot hozzon létre.
Laboratóriumunk már rendelkezik a tervezett farmakogenetikai kutatásokhoz szükséges alapvető infrastruktúrával (SNP analízishez szükséges eszközök, elektroforézis, PCR készülékek), azonban ezt tovább kívánjuk bővíteni, hiszen a tervezett, nemzetközi kooperációra is alkalmas adatbázis kialakítása és folyamatos bővítése megfelelő minőségű számítógépes hátteret kíván és a genetikai analízisek is a megfelelő speciális műszerekre támaszkodnak.

A kutatási feladatok mellett a tervezett projekt egy átfogó, magas szintű interdiszciplináris képzést is lehetővé tesz klinikai bőrgyógyászati, molekuláris biológiai, bioinformatikai, klinikai gyógyszerészeti végzettséggel rendelkező fiatalok számára.

A gyógyszerérzékenység kimutatását követően (limfocita blasztos transzformációs teszt), és a klinikai kezelést megelőzően a betegektől vérvétel - limfocita izolálással, illetve az érintett szövetből származó biopsziás beavatkozás segítségével alkalmas szubsztrátumot nyerünk a molekuláris biológiai vizsgálatok elvégzéséhez. A betegség lefolyását figyelembe véve a tünetek elmúltával újabb mintavételre kerül sor.
A rohamosan bővülő irodalmi adatok követésével számos olyan információ birtokába jutunk, mely megkönnyíti a gyógyszer mellékhatásaihoz tartozó polimorfizmusok felismerését. A Real-time PCR (polimeráz láncreakció) technikán alapuló génexpressziós vizsgálatok segítségével (génexpressziós assay technikák, DNS chiptechnológia) megállapíthatjuk az adott gyógyszer-mellékhatás által érintett betegcsoport, a gyógyszert szedő, de a mellékhatást nem tapasztaló betegcsoport, a tüneteket nem gyógyszer-mellékhatásként, hanem primer tünetként mutató betegcsoport, valamint egészséges kontrollszemélyek génexpressziós mintázatainak különbségeit, ami alapján a gyógyszer anyagcseréjében érintett gének bioinformatikai feldolgozás révén beazonosíthatók.
Az ily módon azonosított géneket egyrészt az irodalmi adatok alapján polimorfizmus-vizsgálatnak vethetjük alá, valamint az extrém mértékben up/down regulált gének esetén teljes, minden exonra kiterjedő mutációanalízist végezhetünk.

A gyógyszeranyagcsere egyéni változatainak beazonosítása, az ezek hátterében álló genetikai variabilitás populáció szintű vizsgálata biztosíthatja a megfelelő háttér-információkat a klinikus számára a betegségek kezelésében szerepet játszó hatóanyag-repertoárból való válogatás során.
A kutatások eredményei alapján pontosabban megállapíthatjuk a vizsgált gyógyszerek metabolizmusát, a metabolikus utakat, ezek genetikai hátterét. Az adatok rendszeres regisztrációja révén alaposabb ismereteket nyertünk a gyógyszerokozta toxicodermák klinikai manifesztációja területén. Epidemiológiai feldolgozás és analízis segítségével a cutan gyógyszermellékhatások előfordulási gyakoriságáról kapunk képet.
A genetikai variabilitás génexpresszió, fehérjeszintézis szintjén történő megnyilvánulása különböző immunológiai státuszban, valamint az immunfolyamatokban részt vevő sejtek in vitro provokációs vizsgálatai a differenciációs folyamatok, a különböző sejthaláltípusok ( apoptotikus, nekrotikus sejthalál, szövetpusztulás) mehanizmusának alaposabb megismerésére is lehetőséget nyújt.
Az epidermo-immunológiai differenciáció, az allergiás folyamatok felderítése a farmakogenomikai kutatások egyik aspektusa, mely új távlatokat nyit meg a humánbiológiai kutatások számára. A bioinformatikai adatkezelés és feldolgozás során új módszerek, szoftverek kifejlesztésére is lehetőség nyílik.
A kutatás-fejlesztési, metodikai illetve technológiai háttér kialakítása a koprodukció és kooperációs projektek megvalósítása során anyag- és erőforrás-kímélő módon történik a kutatásban részt vevő felek igényeinek megfelelően, így a több helyszínen elhelyezkedő tudásközpontok szellemi tőkéje is összevonható, ezáltal magasabb tudományos színvonal érhető el.
Távlatilag tervezzük a gyakoribb gyógyszer indukálta toxikodermák esetében a genomikai vizsgálatok kiterjesztését proteomikai és immunológiai vizsgálatokra is, különös tekintettel a fatális kimenetelű kórképekre. Mivel ezek az események legtöbbször immunológiai eredetűek, jó együttműködési lehetőség nyílik a Semmelweis Egyetemen belül működő immunológiával, immungenetikával foglalkozó kutatócsoportokkal.

A téma célkitűzései összefoglalva:

A legtöbb gyógyszer rendelkezik bőrön, vérképben, szervi károsodást jelző laboratóriumi paraméterekben mérhető károsító hatással. Bár ezen ún. gyógyszermelléhatások csak a populáció elenyésző részében lépnek fel, maradandó szervkárosodás és letális szövődmények is kialakulhatnak.
A rohamosan bővülő irodalmi adatok és saját megfigyeléseink alapján szeretnénk a távolabbi jövőben egy olyan, elsősorban krónikus gyógyszeres kezelés beállítását megelőző genetikai szűrési rendszert kifejleszteni, mely alkalmazásával előre eldönthető, mely beteg hajlamos kóros reakciókra az adott terápia során.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2016-10-31

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )