Login
 Forum
 
 
Thesis topic proposal
 
Sejtátalakulással járó folyamatok jellemzői és szabályozása vastagbélbetegségekben

THESIS TOPIC PROPOSAL

Institute: Semmelweis University, Budapest
clinical medicine
Doctoral School of Clinical Medicine

Thesis supervisor: Ferenc Sipos
Location of studies: SE II. sz. Belgyógyászati Klinika
Abbreviation of location of studies: SE


Description of the research topic:

A vastagbélbetegségek világszerte a leggyakoribb betegségek közé tartoznak, incidenciájuk növekszik. Habár etiológiai és patofiziológiai okaik sokrétűek, két alapvető biológiai folyamat nélkülözhetetlen a betegségek progressziójában vagy gyógyulási fázisában.
Az egyik ilyen folyamat az epitheliális-mesenchymális tranzíció (EMT), melynek kiemelkedő jelentősége van az emberi szervezet fejlődésében. Az EMT szerepet játszik a vastagbél tumoros elváltozásaiban a transzformálódott sejtek migrációjának és invazívvá válásának kezdeti lépéseiben is, továbbá központi szerepet játszik a kötőszövetes átépülésben is.
A másik folyamat, a mesenchymális-epitheliális tranzíció (MET) egy ellentétes irányú esemény. A MET szintén nélkülözhetetlen a normális szövet- és szervfejlődésben, de szerepet játszik a tumoros folyamatokban és a nyálkahártya regenerációjában is.
Ezeknek a komplex, reverzibilis biológiai folyamatoknak az indukciója és szabályozása részleteiben nem teljesen ismert, ugyanakkor a pontosabb megismerésük a vastagbélbetegségek új típusú terápiás célpontjainak azonosítását teheti lehetővé.
EMT során a hámsejtek elvesztik eredeti fenotípus jellemzőiket (pl.: apico-basalis polaritás, E-cadherin-, occludin-, tight junction protein 1-, desmoplakin-, cytokeratin expresszió, CDX2, Lgr5, Musashi 1 pozitivitás), a sejtközötti kapcsolatok (tight junction, adherens junction, desmosoma) felbomlanak és végeredményként mesenchymális jellemzőket vesznek fel a sejtek (pl.: motilitás, N-cadherin-, vimentin-, fibronectin-, simaizom aktin expresszió, zink-ujjas fehérjék megjelenése, mátrix metalloproteinázok termelése, Twist1 és FSP1 kifejezés).
A folyamat vastagbélbetegségekben eddig megismert ill. feltételezett effektorai közé az alábbi jelátviteli utak, szabályozási rendszerek tartoznak: transzformáló növekedési faktor β, Hedgehog, JAG2 - SNAI1/2, Twist, ZEB1/2; Src SH3/SH2-MEK, ERK, MLCK, ROCK; Ras-MAPK, Snail, Slug, Goosecoid, FOXC2; PI3K/Akt, mTOR, Raptor, Rictor, Wnt/β-catenin, 1-es típusú kollagén, integrin α1β2; microRNS-ek.
MET során a mesenchymális sejtfenotípus jellemzők elvesznek, újra épülnek az E-cadherin adhéziós kapcsolatok, az aktin-citoszkeleton rendszer, az adherens kapcsolatok és a desmosomák, és végül hámsejtjellemzők jelennek meg.
A folyamat vastagbélbetegségekben eddig megismert ill. feltételezett effektorai közé az alábbi jelátviteli utak, szabályozási rendszerek tartoznak: C-met; Frizzled-7; aktin myofilamentumok; epigenetikai szabályozás.
Az EMT és MET során az átalakuló sejtek képesek a bazális membránon átjutni.
Vizsgálataink során összefüggéseket keresünk a tumoros vastagbélbetegségekben (elsősorban adenomákban, rosszindulatú daganatokban) lokálisan jelentkező és a betegség progresszióját elősegítő sejtátalakulási folyamatok megjelenése, egyedi sajátosságai, valamint a tranzíciós folyamat elindításáért, fenntartásáért és szabályozásáért felelős mikrokörnyezeti tényezők (lokális citokin és kemokin hatások, subepitheliális myofibroblast rendszer, lymphoid aggregátumok és különálló lymphoid tüszők) között. Vizsgálni kívánjuk a lokális és bevándorló őssejt kompartment patogenetikai szerepét is.
Gyulladásos vastagbélbetegségekben, mikroszkópos colitisekben és krónikus fibrózissal járó állapotokban is összefüggéseket keresünk a hámgyógyulás irányába ható sejtátalakulási folyamatok megjelenése és szabályozása, valamint a lokális mikrokörnyezet fent említett elemei között.
A tervezett vizsgálatokat korszerű molekuláris biológiai módszerek (genetikai, génexpressziós, fehérje-expressziós, DNS metilációs, mikroRNS szabályozási vizsgálatok) segítségével humán mintákon, ill. állatmodell (elsősorban egérmodell) alkalmazásával kívánjuk véghezvinni.
Eredményeink segíthetnek a vastagbélbetegségek során jelentkező EMT és MET folyamatok pontosabb megismerésében, betegség-specifikus jellemzőinek leírásában, szabályozási jellegzetességeinek megismerésében. Az EMT folyamatának gátló elemeit feltárva a vastagbélrák terjedését és a krónikus bélfal-fibrózis kialakulását megakadályozó célpontok, szabályozási rendszerek megismerésével későbbi terápiás célú kutatások alapjai fektethetők le. A MET folyamatának elősegítő tényezőit feltárva megismerhetővé válnak a hámpusztulással járó vastagbélbetegségek új típusú terápiás jellegű molekuláris célpontjai.

Number of students who can be accepted: 3

Deadline for application: 2016-10-31

 
All rights reserved © 2007, Hungarian Doctoral Council. Doctoral Council registration number at commissioner for data protection: 02003/0001. Program version: 1.2318 ( 2016. XI. 26. )