Thesis supervisor: Károly Rácz
Location of studies (in Hungarian): Semmelweis Egyetem, II. sz. Belgyógyászati Klinika Abbreviation of location of studies: SE
Description of the research topic:
A kortizol számos fiziológiás funkciója révén fontos szerepet játszik az anyagcsere-folyamatok és a szervezet homeosztázisának szabályozásában. A kortizolnak a célszerveken kifejtett hatását a receptorhoz kötődés előtt részben a 11-hidroxiszteroid dehidrogenáz 1 és 2 típusú izoenzimjei (11-HSD1 és 11-HSD2) határozzák meg, melyek a biológiailag aktív kortizol és az inaktív kortizon egymásba alakulását szabályozzák. A kortizol által indukált választ a glükokortikoid receptor (GR) érzékenységének megváltozása is módosíthatja
A kutatások célpontját a kortizon-kortizol, illetve kortizol-kortizon átalakulásban szerepet játszó 11-HSD1 és 11-HSD2 enzimeket kódoló HSD11B1 és HSD11B2 gének, illetve a kortizol hatását közvetítő GR-t kódoló GR gén természetes variánsai képezik. A kutatási terv olyan természetesen előforduló HSD11B1, HSD11B2 és GR gén variánsok azonosítását és jellemzését célozza, amelyek összefüggésben állhatnak a kortizol hatás vagy metabolizmus változásával társuló betegségekkel (hypertonia, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, polycystás ovárium szindróma, akromegália, vesebetegségek). A HSD11B1, HSD11B2 és GR gének kódoló szakaszainak nukleotid-szekvencia variánsait in silico módszerrel vizsgáljuk. Populáció-szintű vizsgálatokkal meghatározzuk ezek természetes előfordulását, és az adatokat ugyanazon egyénekben a kortizol metabolizmus és érzékenység biokémiai paramétereivel vetjük össze. A még nem ismert hatású gén-variánsok funkcionális jelentőségét COS1 sejteken in vitro expressziós rendszerben elemezzük és megvizsgáljuk a gén polimorfizmusok és a kortizol hatás és/ metabolizmus biokémiai paraméterei közötti összefüggéseket. A funkcionális jelentőséggel bíró különböző polimorfizmusok együttes jelenlétének vagy hiányának a klinikai fenotípusra gyakorolt hatásának elemzését haplotípus analízissel egészítjük ki. Feltételezzük, hogy a vizsgálatok olyan új ismereteket tárhatnak fel, amelyek alkalmasak a kortizol hatás vagy metabolizmus eltérések genetikai komponenseinek pontosabb megismerésére. Lehetségesnek tartjuk, hogy a haplotípus mintázatok elemzése a klinikumban közvetlenül is hasznosítható adatokat szolgáltathat a kortizol hatás és metabolizmus egyéni variabilitásával járó betegségek kockázatának, vagy pl. a glükokortikoid kezelés várható mellékhatásainak egyéni előrejelzésében.
A kortizol hatást prereceptor szinten befolyásoló 11-HSD1 és 11-HSD2 izoenzimek és a GR transzaktivációs működését módosító természetes GR variánsok egy elméletileg új szabályozó mechanizmus komponensei, melyek döntő jelentőségűek lehetnek a biológiailag aktív kortizol és inaktív kortizon közötti ekvilibrium és ezáltal a kortizol biológiai hatásainak kialakításában. A 11-HSD1 és 11-HSD2 izoenzimek és a GR működésének részleges megváltozásával járó természetes genetikai variánsok pontosabb megismerése mind elméleti, mind gyakorlati szempontból jelentős ismereteket tárhat fel a kortizol biológiai hatását és a glükokortikoidok iránti érzékenységet szabályozó komplex mechanizmusokról.
Login
